SARS-CoV-2-Protease Mpro (NSP5), ein Schlüssel zur COVID-19-Therapie?
Pfizer kündigte vielversprechende klinische Versuche für sein Medikament Paxlovid (Owen et al., 2021) an, einen Hemmstoff der wichtigsten SARS-CoV-2-Protease Mpro (3CLpro, NSP5). Liu et al. (2021) entdeckten, dass Mpro (NSP5) nicht nur die wichtigste SARS-CoV-2-Protease ist, sondern auch zwei verschiedene Mechanismen zur Inaktivierung der angeborenen Immunität. An beiden Mechanismen ist Mpro (NSP5) beteiligt, und beide Mechanismen werden durch kleine synthetische chemische Verbindungen blockiert.
Liu et al. (2021) entdeckten, dass Mpro (NSP5) die zehn aminoterminalen Reste von RIG-1 abspaltet und damit dessen Fähigkeit zur Aktivierung von MAVS (VISA) inaktiviert. Sie zeigten außerdem, dass Mpro (NSP5) die Ubiquitinierung und den anschließenden proteosomenvermittelten Abbau von MAVS fördert. Durch diesen Mechanismus inaktiviert Mpro (NSP5) das angeborene Immunsystem und blockiert die Fähigkeit der doppelsträngigen viralen RNA, die Freisetzung von IFN zu aktivieren. Die Identifizierung der Rolle von Mpro (NSP5) bei der Hemmung der angeborenen Immunität ermöglichte Liu et al. die Entwicklung von Inhibitoren von Mpro (NSP5), die die Grundlage für mögliche COVID-19-Therapien bilden.
Wenzel et al. (2021) entdeckten, dass die SARS-CoV-2-Hauptprotease Mpro mikrovaskuläre Gehirnpathologie verursacht, indem sie NEMO in Endothelzellen des Gehirns spaltet.
