Tregs und ihre Rolle bei Krebs und Krankheiten

Einführung in regulatorische T-Zellen

In diesem Blog werden wir eine Gruppe regulatorischer Zellen, die so genannten CD4-regulatorischen T-Zellen, auch bekannt als „Tregs“, kennenlernen, die dieses Gleichgewicht aufrechterhalten. Wir werden dann erörtern, wie ihr Vorhandensein oder Fehlen Krebs oder Autoimmunität fördern kann.

Die Immunantwort ist ein äußerst kontrollierter Vorgang, bei dem sich Lymphozyten als Reaktion auf fremde Krankheitserreger vermehren, Zytokine absondern und infizierte Zellen abtöten. Auf dem Höhepunkt der Immunreaktion werden extrazelluläre Organismen durch die humorale Reaktion beseitigt, während intrazelluläre Krankheitserreger durch die Eliminierung infizierter Zellen durch die zelluläre Reaktion beseitigt werden. In beiden Fällen werden die aktivierten Immunzellen nach der Beseitigung weiterhin nach Krankheitserregern oder infizierten Zellen suchen, sofern ihre Reaktion nicht reguliert und gedrosselt wird. Ohne diese Drosselung der Immunreaktion kann es zu unerwünschten Ereignissen wie der unspezifischen Zerstörung von Gewebe und Organen kommen. Daher hat das Immunsystem Mechanismen zur Regulierung der Immunantwort entwickelt, indem es den aktivierungsinduzierten Zelltod fördert, regulatorische Zytokine wie TGF-b und IL-10 freisetzt und regulatorische Zellen erzeugt, die die Aktivität von Immunzellen unterdrücken können, um diese unerwünschten Ereignisse zu verhindern.

In ähnlicher Weise gibt es in Organismen autoreaktive Lymphozyten, und eine Immunhomöostase ist erforderlich, um zu verhindern, dass diese Zellen aktiviert werden und Autoimmunität verursachen. Ein Teil der Förderung dieser Homöostase und der Aufrechterhaltung der Toleranz hängt von der Anwesenheit der regulatorischen Zellen ab. Regulatorische Zellen spielen daher eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Gleichgewichts des Immunsystems, um einen gesunden Organismus zu erhalten.

Was sind die verschiedenen Arten von CD4-Tregs?

Die Forschungsgemeinschaft hat einen enormen Aufwand betrieben, um verschiedene Arten von Tregs zu identifizieren. Die am besten untersuchten sind die CD4-Tregs, die sich in spezifischere Subtypen, die so genannten natürlichen Tregs (nTregs) und induzierten/adaptiven Tregs (iTregs), unterteilen lassen.

Wie herkömmliche CD4-Zellen entwickeln sich nTregs im Thymus durch einen vom T-Zell-Rezeptor (TCR) gesteuerten Prozess, der auch IL-2 und Co-Stimulation erfordert. Darüber hinaus ist FOXP3, ein Transkriptionsregulator, der zur Familie der Forkhead/Fwinged-Helix-Proteine gehört, für die nTreg-Entwicklung erforderlich. Sobald die Zellen den Entwicklungsprozess durchlaufen haben, verlassen sie den Thymus, um eine periphere Toleranz zu etablieren und aufrechtzuerhalten – ein Mechanismus, der Autoimmunität verhindert.

Herkömmliche CD4-Zellen, die den Thymus verlassen haben und in der Peripherie patrouillieren, können sich unter der Kontrolle von FOXP3 ebenfalls zu Tregs entwickeln, deren Expression durch Hinweise aus der Gewebeumgebung gesteuert wird. Diese „induzierten“ regulatorischen T-Zellen (iTregs) werden mit der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber Nahrungsmittelantigenen und kommensalen Bakterien im Darm und in Geweben in Verbindung gebracht.

Diese iTregs können jedoch auch in einer schädlichen Form auftreten. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass iTregs in der Mikroumgebung von Tumoren zu finden sind und die durch entzündliche Immunzellen ausgelöste Anti-Tumor-Reaktion unterdrücken.

Charakterisierung

Wie bereits kurz erwähnt, gilt FOXP3 als Haupttreiber der Treg-Entwicklung und kann zur Identifizierung von Tregs verwendet werden.

CD4-Tregs können auch durch das Vorhandensein oder Fehlen einer Kombination von Oberflächenproteinen identifiziert werden. Es hat sich gezeigt, dass CD4 und CD25 (der IL-2-Rezeptor) auf der Oberfläche von Tregs stark ausgeprägt sind. Ein weiterer Marker ist CD127, der IL-7-Rezeptor. Tregs exprimieren diesen Marker nur in geringem Maße, im Gegensatz zur hohen Expression von CD4 und CD25. Schließlich ähneln Tregs auch Gedächtnis-T-Zellen, die CD45RO exprimieren und denen CD45RA fehlt. Insgesamt werden Tregs allgemein als CD4+CD25+CD45RO+CD45RA-FOXP3+CD127lo-Zellen charakterisiert.

Viele andere Marker werden ebenfalls von Tregs exprimiert. Diese Marker sind jedoch auch bei anderen T-Lymphozytenpopulationen zu finden und werden in der Regel nicht zur Identifizierung von Tregs verwendet. Zu diesen Markern gehören die Checkpoint-Proteine LAG-3, CTLA-4 und PD-1 sowie das kostimulatorische Molekül GITR.

Mechanismen der Unterdrückung

Frühe Studien, die den Mechanismus der Unterdrückung durch Tregs untersuchten, zeigten interessante Ergebnisse. Tregs können durch Zell-Zell-Kontakt und die Freisetzung von löslichen Faktoren funktionieren. Die genauen Proteine, die für die Unterdrückung durch Zell-Zell-Kontakt verantwortlich sind, wurden durch die Identifizierung von Checkpoint-Proteinen und deren Vorhandensein auf Tregs aufgeklärt. Tatsächlich wurde CTLA-4 als eines dieser Checkpoint-Proteine identifiziert, das auf Tregs exprimiert wird.

Zu den löslichen Faktoren, die von regulatorischen T-Zellen freigesetzt werden, gehören das Zytokin IL-10 und der extrem immunsuppressive Faktor TGF-b. Nach ihrer Aktivierung sezernieren Tregs diese Faktoren, die die Lymphozytenfunktion herunterregulieren. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass diese Zytokine für die Entwicklung von iTregs erforderlich sind. Sie sind also nicht nur potente Suppressionsmittel, sondern fördern auch die Entwicklung von Tregs in der Peripherie.

Schließlich haben Studien auch gezeigt, dass regulatorischen T-Zellen „IL-2-Senken“ sind. Aufgrund seiner hohen Expression auf Tregs könnte CD25 die Funktion haben, IL-2 zu binden und die lokale Umgebung von diesem Zytokin zu entleeren, um die Bindung an Lymphozyten zu verhindern, die andernfalls eine Entzündungsreaktion fördern würden.

Tregs bei Autoimmunität

Beim Menschen führen inaktivierende Mutationen im FOXP3-Gen zur Entwicklung einer schweren Autoimmunität, dem IPEX-Syndrom (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked). Dies ist auf einen Mangel an funktionellen nTregs als Folge von inaktiviertem FOXP3 zurückzuführen, das für ihre Entwicklung, Erhaltung und Funktion erforderlich ist. Ohne die nTregs in der Peripherie werden die Lymphozyten aktiviert und können unkontrolliert arbeiten, was zu schweren Gewebe- und Organzerstörungen führt.

Studien haben auch gezeigt, dass regulatorischen T-Zellen bei einer Reihe von Autoimmunkrankheiten eine Rolle spielen, darunter Typ-1-Diabetes, Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes, Multiple Sklerose und rheumatoide Arthritis. Somit ist klar, dass regulatorischen T-Zellen eine Rolle bei der Förderung von Homöostase und Toleranz spielen und gleichzeitig Autoimmunität verhindern.

Regulatorischen T-Zellen bei Krebs

Es wird immer deutlicher, dass Tregs die Tumorumgebung infiltrieren. Dies wurde bei einer Vielzahl von Tumoren beobachtet, darunter Brust-, Leber-, Lungen-, Eierstock-, Magen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Darüber hinaus wurde ein vermindertes Verhältnis von CD8-Effektor-T-Zellen zu infiltrierenden Tregs mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise wurde eine erhöhte Treg-Infiltration mit einer geringeren Überlebensrate in Verbindung gebracht.

Das Vorhandensein von Tregs im Tumor dient der Förderung einer suppressiven Mikroumgebung, um die Aktivierung und Funktion von entzündungsfördernden Zellen, einschließlich T-, B- und natürlichen Killerzellen, zu hemmen. Daher ist es nicht überraschend, dass Patienten, die Tregs in ihren Tumoren haben, eine schlechte Prognose haben. Noch bedenklicher ist die Vermutung, dass CD4-T-Zellen, die in den Tumor eindringen, um die Antitumorwirkung zu fördern, aufgrund des Milieus in unterdrückende Tregs umgewandelt werden können.

Tregs als Zielscheiben in der Krebsbekämpfung

Aufgrund ihrer unterdrückenden Rolle in der Mikroumgebung des Tumors werden Tregs von Krebstherapien wie dem von der FDA zugelassenen therapeutischen Antikörper Anti-CTLA-4 ins Visier genommen. Die Behandlung mit dem therapeutischen Anti-CTLA-4-Antikörper kann CTLA-4 daran hindern, seinen Liganden CD28 zu binden, der normalerweise die Aktivierung und Funktion von T-Zellen steuert.

Der oben erwähnte CTLA-4-Antikörper blockiert nicht nur die Interaktion zwischen CTLA-4 und seinem Liganden, sondern kann auch Tregs für die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) anvisieren. Mit diesem Mechanismus werden die Tregs in der Tumorumgebung dezimiert und eliminiert, was in verschiedenen Studien vermutet wurde.

Schlussbemerkungen

Es wurden enorme Anstrengungen unternommen, um die Biologie und die Rolle der Tregs für die menschliche Gesundheit und Krankheit zu verstehen. Ihre Rolle ist zweischneidig, denn sie werden benötigt, um Autoimmunität zu verhindern, können aber auch Krebs fördern. In Bezug auf Krebs hat ein besseres Verständnis der regulatorischen T-Zellen dazu geführt, dass sie mit Hilfe verschiedener Mechanismen gezielt für Krebstherapien eingesetzt werden.

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